乳腺癌易感基因（BReast CAncer susceptibility gene，BRCA）對DNA損傷修復至關重要。當BRCA遭遇突變，遺傳錯誤就會被復制下去，癌癥也隨之而來。當癌細胞的BRCA修復系統無法啟動，細胞會轉向其他備用修復機制，這種生存模式是癌細胞逃避靶向藥物的基礎。

6月12日天普大學醫學院的科學家在《Cell Reports》發表最新文章，利用兩種靶向療法同時禁用至少兩種備用修復機制，這種減少可用備選修復途徑的策略，對確保殲滅所有癌細胞很有前途。

他們將這種策略命名為“雙重合成致死性（dual synthetic lethality）”，即使用兩種藥物同時靶向不同DNA修復途徑誘導癌細胞死亡。

“癌細胞有很多方法保護自己免于死亡，”微生物學和免疫性教授、文章通訊作者Tomasz Skorski說。

攜帶BRCA缺陷突變的腫瘤細胞常常依賴PARP1介導的DNA修復。臨床上，PARP1抑制劑可顯著改善遺傳性BRCA突變癌癥患者的無進展生存期。

然而，隨著時間的推移，PARP1抑制的有效性逐漸下降，癌癥就會復發。Skorski博士說，瞄準一個途徑是不夠的?！澳[瘤細胞最終通過激活另一個BRCA介導的備份修復途徑逃逸PARP1抑制，”他說?！拔覀円郧暗难芯勘砻?，RAD52依賴通路是一條潛在的逃逸途徑。因此，我們嘗試觀察同時抑制PARP1和RAD52是否可以觸發更有效的致死?！?/span>

Skorski課題組先利用BRCA缺陷實體瘤和白血病細胞系檢驗了他們的想法。聯合使用PARP抑制藥物“奧拉帕尼（olaparib）”和一種實驗性RAD52抑制劑增強了合成致死作用。對所有腫瘤類型，雙重治療能徹底根除BRCA缺陷的腫瘤細胞。

隨后，再利用BRCA缺陷人源腫瘤異種移植小鼠模型（乳腺癌和急、慢性髓性白血?。┰囼?，雙重抑制對小鼠體內腫瘤產生了顯著影響，比單獨使用任一藥劑的殺傷效果更強。

重要的是，無論體內還是體外BRCA活性正常的細胞都不受雙重治療影響。正常細胞繼續使用BRCA介導的途徑作為主要DNA修復途徑，對PARP1和RAD52幾乎不存在依賴性。這一點有助于降低患者在靶向治療期間的副作用。

這項研究為開發潛在的抑制RAD52臨床藥物提供了實驗基礎。近期，Skorski團隊計劃繼續研究腫瘤細胞賴以生存的備用DNA修復途徑（正常細胞不需要備用途徑）?！拔覀兊闹饕繕酥皇菍ふ覛⑺腊┘毎念~外靶點，而不增加治療毒性?！?br />