高效擴增原代T細胞，為推廣細胞免疫療法鋪路
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發布時間：2018-01-17
一種簡單易行的T細胞新擴增方法，可增速2至10倍，并證明該方法生產的嵌合抗原受體表達T細胞（chimeric antigen receptor-expressing T cells，CAR-T細胞）能夠摧毀淋巴瘤小鼠模型中的淋巴瘤細胞。
利用人體免疫系統對抗癌癥和其他疾病的過繼性細胞轉移技術能持續緩解病情，已有證據表明是一種極具潛力的有效療法。但是，治療性T細胞生產周期較長，如果想獲得足以消滅靶細胞所需的T細胞數量通常需要花費數周。
哈佛大學Wyss生物工程研究所生物啟發工程（Biologically Inspired Engineering）David Mooney和工程與應用科學學院（SEAS）的John A. Paulson課題組在《Nature Biotechnology》發表文章，介紹了一種簡單易行的T細胞新擴增方法，可增速2至10倍，并證明該方法生產的嵌合抗原受體表達T細胞（chimeric antigen receptor-expressing T cells，CAR-T細胞）能夠摧毀淋巴瘤小鼠模型中的淋巴瘤細胞。
研究人員的設計思路是模仿天然抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）對原代T細胞擴增和生存的刺激作用，包括外部細胞膜線索和它們所釋放的可溶性因子。
這種APC-仿生支架（APC-ms）由被介孔（孔直徑在2-50 nm之間）硅微桿（mesoporous silica rods，MSRs）支撐的流體脂質雙分子層組成。脂質雙分子層為T細胞受體激發提供膜結合線索，微桿使可溶性分泌信號持續釋放。
在培養液中，通過沉降和隨機堆積，微桿可自發組成3D支架，所形成的空隙足以使T細胞進入、運動和積累，隨后指導它們進行增殖。
添加抗-CD3、抗-CD28和白細胞介素-2（IL-2）后， APC-ms促進原代小鼠和人類T細胞生存和擴增，單劑量APC-ms的多克隆擴增效率與市售傳統免疫磁珠“Dynabeads”相比可提升2-10倍。經過一次刺激，2周后APC-ms可使罕見的細胞毒性T細胞亞群抗原特異性擴增量級大于自體單核細胞來源樹突狀細胞，再刺激的CD19 CAR-T擴增量級比使用Dynabeads提高了5倍以上。APC-ms培育的細胞對異種移植淋巴瘤模型的療效與傳統耗時培養沒有差異。一系列比較試驗總結，APC-ms擴增效率取決于刺激線索密度和初始培養物的數量。
“我們設計了一個非常靈活的通用平臺，可以放大血液樣本中的特定T細胞類群，使包括CAR-T細胞療法等許多現有治療方法有效開展，增加免疫細胞療法用途，”Mooney說。
成功擴增來自血液樣本中所有T細胞后，研究小組又證明APC-ms也可用于從更復雜的細胞混合物中擴增抗原特異性T細胞克隆。他們將組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）混入支架，將病毒蛋白來源的小肽引入T細胞，使免疫系統得以識別含特定小肽的外源蛋白。
“我們堅信，我們創造了一個有效的技術平臺，將促進精準免疫療法發展，”項目發起人、文章一作Alexander Cheung說。
本文介紹的“T細胞生物活化仿生支架平臺”將推動許多臨床療法取得成功，擴大收益患者范圍，挽救生命，為個體化醫療建設添磚加瓦。
原文檢索：Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells
（本文轉載生物通）
